Более детальный анализ роли зародышевых мутаций в развитии предрасположенности к раку у детей наводит на мысль, что комплексный геномный скрининг может быть оправдан у всех детей, больных раком, а те только у детей с отягощенным семейным анамнезом.
Исследование, проведенное детским клиническим госпиталем имени Святого Иуды - Вашингтонский университет в рамках проекта "Геном детского рака", появилось в Новом Английском Журнале медицины 19 ноября.
В конечном счете ученые предположили, что систематический мониторинг пациентов и членов их семей, которые имеют мутацию, отвечающую за предрасположенность к раку, позволит диагностировать это заболевание на самых ранних стадиях, тем самым улучшая последствия для этих детей и их родных.
Ученые провели секвенирование ДНК как здоровых, так и опухолевых тканей у 1250 детей, больных раком, и установили, что 8,5 % пациентов имели патогенную или условно патогенную мутацию генов в нормальных тканях, что увеличивало риск развития рака. До этого исследования наличие таких генетических мутаций у детей, больных онкологией, считалось редкостью. Кроме того, предполагалось, что она бывает только у детей с отягощенным семейным анамнезом.
Это исследование также показало, что более чем у половины детей с генной мутацией отсутствовали случаи заболевания раком в семье.
"Этот документ является важным моментом, который изменил наше понимание риска развития детского рака, и, скорее всего, изменит это понимание у пациентов" - сказал соавтор исследования, президент клинического госпиталя имени Святого Иуды, доктор медицинских наук Джеймс Р. Даунинг. "Полное секвенирование ДНК нормальных и патологических тканей детей страдающих раком, может предоставить ценную информацию, которая не только повлияет на клинический результат, но и определит необходимость генетического консультирования и тестирования его родителей, братьев и сестер. Они могут быть в опасности, и от постоянного наблюдения только выиграют".
"Частота 8,5% - это наша текущая оценка числа детей с наследственной склонностью к раку" - добавил Даунинг. "Эта цифра, скорее всего, будет увеличиваться по мере изучения генных мутаций у молодых пациентов с онкологией". Для того, чтобы убедиться в этом, госпиталь Святого Иуды инициировал новые клиническое исследование "Геном детей", включающее исследование ДНК у всех детей, больных раком, которые поступают в больницу для лечения.
Любой ребенок с установленной генной мутацией, отвечающей за развитие рака, будет направляться в новую Клинику наследственной предрасположенности к раку Св. Иуды, где ухаживают за детьми, с повышенным генетическим риском развития рака. Клиника укомплектована штатом докторов, медсестер и генетиков, которые работают с семьями для того, чтобы определить возможность унаследования рака. Клиника также сотрудничает с другими врачами и исследователями госпиталя, чтобы найти новые и лучшие способы помочь семьям с известной или предполагаемой расположенностью раку.
"Наше исследование, опубликованное в Новом Английском Журнале медицины, дает основу для понимания возрастных рисков рака и спектра раковых заболеваний, ассоциированных с генной мутацией и того, как лучше контролировать пациентов с группы риска и их семьи" - говорит соавтор Ким Николс, доктор медицинских наук, член Департамента онкологии госпиталя.
Еще один соавтор, Ричард К. Уилсон, доктор философии, директор Института Генома при Вашингтонском университете, Школа медицины в Сент-Луисе, добавил: "В течении некоторого времени мы подозревали, что многие случаи детского рака могли иметь наследственную предрасположенность. Сейчас, используя секвенирование генома, мы увидели важность мутаций для возникновения детского рака. Наши результаты объясняют, почему у детей, которые жили совсем мало для того, чтобы накопить критическое количество канцерогенных мутаций, может развиваться рак".
Об исследовании и генетическом секвенировании
Геном человека закодирован в ДНК. Она несет в себе инструкции, необходимые для синтеза молекул и поддержания жизни. Полное секвенирование генома подразумевает определение точного порядка 3 млрд нуклеотидов, которые составляют ДНК человека.
Секвенирование экзома подразумевает исследование от 1 до 2 процентов генома человека, который включает приблизительно 20 000 человеческих генов.
В этом исследовании проводилось секвенирование всего генома, только екзома или генома и екзома у пациентов, включенных в проект "Геном детского рака" для проверки мутаций в 565 генах, ассоциированных с раком.
60 из этих генов, которые ассоциированы с аутосомно-доминантным типом наследования синдрома расположенности к раку, подвергались более детальному анализу. Мутации в этих генах, как известно, повышают риск развития рака. Проверка экзома в сравнительной группе без рака показала, что только 1,1% из 966 взрослых, включенных в этот проект, имели изменения тех же генов.
Отбор генов для детального анализа были выбраны на основе имеющихся данных анализа рака и генетических баз данных, медицинской литературы и другой информации. "Поиск геномных мутаций относительно легок по сравнению с оценкой их канцерогенного потенциала", говорит со-первый автор исследования Цзинхуэй Чжан, доктор философии, председатель Отдела вычислительной биологии в Госпитале Св. Иуды. "Система, которую мы разработали для создания базы данных для этого исследования предоставляет шаблон для оценки патогенных изменений, возможных в будущем".
В этом исследовании частота мутаций в генах, ассоциированных с предрасположенностью к раку, варьируется от того, какой тип рака был у ребенка. Самая высокая частота, 16,7% была установлена у детей с опухолями периферической нервной системы, затем - 9% - опухоли центральной нервной системы, и лейкемия - 4,4%.
Наиболее часто мутировавшими генами у больных были гены TP53, APC, BRCA2, NF1, PMS2 and RВ. Много из этих генов ранее были ассоциированы с редкими семейными случаями возникновения рака.
Неожиданным открытием стало выявление у целого ряда больных детей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, которые связаны с развитием рака груди и яичников. В настоящее время эти гены не включены в генетический скрининг детского рака. Преобладание мутаций в этих генах среди детей, больных онкологией, нуждается в дальнейшем изучении. "Еще одним немаловажным исследованием стало то, что мутации присутствовали у шести пациентов с саркомой Юинга, раком костей и мягких тканей, которые раньше не считались частью синдрома расположенности к раку", сказал Николс.
